Pouvez-vous nous présenter les activités d’Orchard ?
Cécile Sourdon : Orchard Therapeutics, une société de Kyowa Kirin, est un leader mondial de la thérapie génique dont l’objectif est de mettre fin aux ravages causés par les maladies génétiques et autres maladies graves, en participant à la découverte, au développement et à la commercialisation de nouveaux traitements transformatifs qui exploitent le potentiel de la thérapie génique des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Dans cette approche, les propres cellules souches sanguines du patient sont génétiquement modifiées ex vivo, puis réinsérées, dans le but de corriger la cause sous-jacente de la maladie en un seul traitement.
Fondée en 2015, Orchard est à l’origine de certains des premiers développements cliniques et de recherche impliquant la thérapie génique des CSH. Notre équipe a joué un rôle central dans l’évolution de cette technologie, qui est passée d’une idée scientifique prometteuse à une réalité susceptible de transformer des vies. Aujourd’hui, Orchard développe un pipeline de thérapies géniques des CSH conçues pour traiter des maladies graves dont le fardeau est immense pour les patients, les familles et la société, et pour lesquelles les options thérapeutiques actuelles sont limitées ou inexistantes.
Les thérapies géniques suscitent un grand espoir dans la médecine. Vous en êtes le leader mondial. Quelles ont été les évolutions récentes les plus déterminantes ?
C. S. : Une de nos principales priorités est la leucodystrophie métachromatique (LDM) qui est une maladie neurométabolique extrêmement rare, rapidement progressive, irréversible, et finalement fatale, touchant environ une personne sur 100 000 naissances vivantes. Elle est causée par une erreur dans le gène responsable du codage de l’enzyme arylsulfatase A (ARSA), qui entraîne des lésions neurologiques et une régression du développement. Dans la forme la plus grave de la LDM, les bébés se développent normalement mais, à la fin de la petite enfance, commencent à perdre rapidement la capacité de marcher, de parler et d’interagir avec le monde qui les entoure. Ces enfants finissent par entrer dans un état végétatif qui peut nécessiter des soins intensifs 24 heures sur 24, et don’t la majorité d’entre eux décèdent dans les 5 ans qui suivent l’apparition des symptômes, ce qui représente une charge émotionnelle et financière énorme pour la famille.
Plus largement, comment voyez-vous les enjeux actuels de ce secteur thérapeutique ?
C. S. : On estime aujourd’hui à 7 000 le nombre de maladies rares connues, dont un nombre disproportionné touche les nourrissons et les enfants. Ces maladies sont graves, souvent mortelles, et imposent un fardeau émotionnel et financier considérable aux patients, aux familles et à la société. L’essor des médicaments génétiques de pointe offre la possibilité de traiter un grand nombre de ces maladies auparavant incurables. Cependant, pour atteindre le potentiel maximum de ces thérapies, de profonds et systématiques changements vont devoir être apportés sur la manière dont ces pathologies traitables peuvent être considérées pour le dépistage dans l’enfance. Le dépistage néonatal est largement considéré comme l’un des programmes de santé publique les plus efficaces au monde. Les origines du programme remontent aux années 1960, lorsque le Dr Robert Guthrie, un microbiologiste américain, a créé la carte de prélèvement sanguin sur papier buvard et mis au point un test de dépistage de la phénylcétonurie (PCU) chez les nouveau-nés. Ses travaux et son action de sensibilisation ont révolutionné le dépistage des enfants atteints de troubles congénitaux et ont donné naissance à des programmes modernes de dépistage chez les nouveau-nés dans le monde entier.
Comme c’est le cas pour de nombreuses maladies rares et potentiellement mortelles, le dépistage et le diagnostic précoces sont essentiels pour garantir les meilleurs résultats possibles pour les patients. Cependant, malgré certains progrès, l’examen et l’analyse de chaque nouvelle maladie peuvent être complexes et prendre beaucoup de temps. Il en résulte un retard dans l’approbation des nouveaux traitements et dans l’ajout des pathologies qu’ils sont censés traiter aux panels de dépistage des nouveau- nés. Pour remédier à la fragmentation actuelle du système, il faut un engagement multidisciplinaire, un financement bien ciblé et une action politique déterminée afin de garantir que tous les nouveau-nés aient la possibilité de bénéficier d’un diagnostic médical en temps utile. Orchard Therapeutics soutient les efforts visant à étendre le dépistage néonatal à des maladies telles que la LDM, qui répondent aux critères de Wilson et Jungner. Actuellement, onze études prospectives de dépistage néonatal pour la LDM sont en cours aux États-Unis, en Europe et au Moyen-Orient, avec plus de 300 000 nouveau- nés dépistés à ce jour. Les données de ces études fournissent des preuves essentielles pour soutenir les demandes de dépistage universel de la LDM dans le monde entier.
Quelles sont les réussites don’t vous êtes le plus fier dans les traitements que vous proposez ?
C. S. : Notre approche pourrait faire une grande différence dans la vie des personnes atteintes de certaines maladies rares et héréditaires. À ce jour, plus de 160 personnes ont été traitées dans le cadre d’essais cliniques avec nos thérapies géniques autologues ex vivo dans six domaines pathologiques différents, et avec un suivi de plus de 12 ans après traitement dans certaines conditions.
Quelles sont les recherches actuelles qui suscitent selon vous le plus d’espoir pour l’avenir ?
C. S. : Les CSH génèrent une grande variété de cellules différenciées dans l’organisme, à partir de globules rouges ou blancs circulants et, grâce à leur capacité à migrer dans les tissus, elles peuvent devenir des cellules spécialisées tapissant l’intestin ou capables de franchir la barrière hémato- encéphalique. C’est ce qui va permettre une large distribution de cellules génétiquement corrigées ainsi qu’une administration localisée des enzymes et des protéines thérapeutiques à des concentrations cliniquement pertinentes que d’autres modalités d’administration ne permettent pas d’atteindre.
L’axe de recherche principal d’Orchard sont les maladies neurodégénératives rares et sévères telles que la leucodystrophie métachromatique (LDM), la mucopolysaccharidose de type I ou syndrome de Hurler, la mucopolysaccharidose de type III-A, ou syndrome de Sanfilippo de type A. D’autres recherches sont appliquées à des sous-ensembles génétiques de démence frontotemporale ainsi qu’à des formes sévères de la maladie de Crohn. Par ailleurs, la thérapie génique des CSH est également bien adaptée pour traiter les maladies auto-immunes graves en raison de la capacité des CSH à se différencier en lymphocytes T régulateurs, qui sont un sous-ensemble spécialisé de lymphocytes T pouvant supprimer l’inflammation et être exploitées en tant que thérapie cellulaire avec une approche similaire à celle utilisée pour créer des lymphocytes T chimériques récepteurs d’antigènes, ou CAR-Ts. L’approche d’Orchard vise à combiner la durabilité démontrée de la thérapie génique des CSH dans les maladies génétiques avec le potentiel de suppression spécifique des lymphocytes T régulateurs. Orchard détient aujourd’hui les droits exclusifs de propriété couvant le concept, la thérapie et les caractéristiques de la thérapie des lymphocytes T régulateurs spécifique à l’antigène des CSH. En outre, Orchard poursuit également l’application des CSH comme vecteur d’anticorps monoclonaux in vivo du patient. Cette approche présente des avantages certains au regard des autres techniques d’administration standard en termes d’efficacité et de ciblage amélioré au sein des tissus, comme le système nerveux central, si difficile à atteindre avec les modalités d’administration conventionnelles.
Avec le soutien institutionnel du laboratoire Orchard Therapeutics France.